睡到半夜腿酸脹的原因有很多，常見原因可分為生理性原因，如過度勞累、久站久坐、缺鈣、受涼等，以及病理性原因，如腰椎間盤突出癥、韌帶損傷、梨狀肌綜合征、腓總神經卡壓綜合征等。
一、生理性原因：1、過度勞累：白天進行大量重體力勞動，或進行大量運動，會使腿部肌肉出現過度受力、牽拉，腿部乳酸堆積過多，睡覺時會出現腿部肌肉水腫以及肌間隙肌酸生成，從而出現睡到半夜腿酸脹的情況，充分休息即可緩解癥狀，無需特殊處理；
2、久站久坐：久站、久坐易導致下肢深靜脈瓣膜功能不全等，還會引起局部靜脈回流不暢，出現睡到半夜腿酸脹的現象，充分休息即可緩解癥狀，無需特殊處理；
3、缺鈣：身體缺鈣后，局部肌肉興奮性增高，可出現睡到半夜腿酸脹，或者抽筋現象，可以通過碳酸鈣D3咀嚼片進行補鈣；
4、受涼：睡覺時，如果不注意保暖，腿部肌肉沒有充分放松，受到寒氣侵襲易導致局部產生乳酸及代謝產物逐漸增多、堆積，對周圍末梢神經產生刺激，造成睡到半夜腿酸脹的現象。
二、病理性原因：1、腰椎間盤突出癥：是指腰椎間盤發生退行性改變，在外力作用下部分或全部纖維環破裂，單獨或連同髓核、軟骨終板向外突出，刺激、壓迫竇椎神經及神經根并可向下肢放射，引起小腿后側、外側肌肉痙攣、缺血，因此可出現睡到半夜腿酸脹。建議患者臥床休息，并在醫生指導下口服非甾體抗炎藥，如雙氯芬酸鈉緩釋片等，還可以口服甲鈷胺片等營養神經藥物，藥物治療無效，癥狀進行性加重且嚴重影響日常生活者，可考慮手術治療，如腰椎間盤突出微創術等；
2、韌帶損傷：常由勞累、外傷、著涼等因素引起肌肉、筋膜損傷，并發生痙攣、缺血癥狀，患者可出現睡到半夜腿酸脹。建議患者臥床休息、勞逸結合、注意保暖，可以在醫生指導下服用非甾體抗炎藥治療，如雙氯芬酸鈉緩釋片等；
3、梨狀肌綜合征：指坐骨神經在臀部受到卡壓的一種綜合征，多由于臀部外傷等因素導致，比如髖臼后上部骨折移位、骨痂過大可使坐骨神經在梨狀肌處受壓，患者可出現坐骨神經痛，引起腿部肌肉痙攣進而出現酸痛，導致睡到半夜腿酸脹。患者可以在醫生指導下服用雙氯芬酸鈉緩釋片等藥物治療，癥狀嚴重時可以進行手術治療，如梨狀肌腱切斷術等；
4、腓總神經卡壓綜合征：指腓總神經在腓骨頸處受到卡壓，引起神經缺血、變形或出現炎癥，產生小腿酸脹、足背伸、伸趾無力、感覺減退等，從而導致睡到半夜腿酸脹，嚴重時可發生足下垂、皮膚感覺消失等，可通過手術進行腓總神經松解，解除神經壓迫。