手足口病的臨床診斷主要依據流行病學史、皮疹特點和伴隨癥狀。
1、流行病學史：手足口病多發生于嬰幼兒及小兒,5歲前特別易感，感染成人后基本無明顯癥狀。
2、皮疹特點：手足口病皰疹多發生于手、腳及口腔黏膜上，皮疹可為斑疹性、斑丘疹或水皰性等，皰疹很小，可有小量皰液，癢感并不突出，口腔黏膜疹常伴口腔潰瘍癥狀。
3、伴隨癥狀：小兒可有低熱、流清涕、咽痛、腹痛等全身癥狀，可因咽痛發生拒食。
另外臨床對手足口病除了以癥狀及流行病學為依據外，還可結合病原學、血清學等檢驗結果綜合評判。