大骨節病至今尚無明確病因，目前學術界公認的病因假說主要有環境低硒學說、糧食鐮刀菌T-2毒素中毒學說和飲水有機物中毒學說3種，補硒治療大骨節病后表現出了一定臨床效果，此外改換病區飲用水大骨節病發病率亦隨之下降，但無1種病因假說能充分闡明大骨節病發病原因。
1、環境低硒學說：基于大骨節病流行區土壤及食物中硒含量顯著低于非病地區，病地區居民血液，尿液及毛發中硒含量低于非病地區居民，流行病學方面，低硒和大骨節病X線患病率呈正相關的關系。
2、糧食鐮刀菌T-2毒素中毒學說：T-2毒素在大骨節病病區小麥，玉米上的毒殺量明顯高于非病區，并基于T-2毒素的毒殺，飼養雛雞可使雛雞發生與大骨節病相似病理改變。
3、飲水有機物中毒學說：是根據大骨節病發病區飲用水腐殖酸含量與其X線檢出率成正相關，而病區改飲水則能顯著降低大骨節病發生率。