超抗原與普通抗原是可以產生免疫應答的物質，其區別通常是細胞激活能力、結合情況、限制性等。
1、細胞激活能力：超抗原是多克隆激活劑，僅需要較低濃度就可以激活多個克隆的T細胞或B細胞。而普通抗原是比較廣泛的概念，指能引起抗體生成的物質，但通常只能激活少數具有抗原特異性受體的T細胞或B細胞克隆。
2、結合情況：超抗原一端與抗原提呈細胞表面的MHC-Ⅱ類分子抗原結合槽外的非多態區結合，一端和T細胞受體的Vβ外側區結合，進而活化T細胞。而普通抗原通常和T細胞受體超變區的抗原結合槽結合。
3、限制性：T細胞受體在識別抗原提呈細胞或靶細胞上的MHC分子所提呈的抗原肽時，需要識別抗原肽，還需要識別自身MHC分子的多態性部分，這種情況通常被稱作MHC限制性。而超抗原通常不需要常規的細胞內抗原提呈，一般無MHC限制性。但T細胞受體識別普通抗原時，通常會受到MHC限制。
此外，T細胞識別普通抗原具有特應性，而識別超抗原無特異性，這也是二者之間的一大區別。