梅毒硬下疳主要是通過臨床癥狀來辨別。
梅毒硬下疳患者的主要癥狀是外生殖器上的小紅斑，男性通常出現在陰莖、龜頭、包皮和系帶上，而女性則多出現在陰唇、會陰、子宮開口的地方。紅斑開始壞死，導致形成直徑在1-2cm范圍內的圓形或橢圓形的無痛潰瘍，由于是無痛的，因此很難被發現。硬下疳常伴有陰囊腫脹和尿道口水腫等癥狀。當硬下疳持續1-2周后，腹股溝或其附近的淋巴結會顯著增大，但患者并不會感到疼痛。
梅毒硬下疳一般在感染梅毒之后的2-3周內開始出現，患者通常不會有全身性的癥狀，但可能會出現淋巴結腫大的情況。主要臨床表現為局部硬結和疼痛。硬下疳具有極高的傳染性，未經治療的患者可能會持續3-4周或更長的時間。然而，接受治療的患者在1-2周后可能會自然消退，盡管消退后可能會留下暗紅色的瘢痕或皮膚發生變色，但這并不代表感染已經完全消失。