腳上長黃色的皰又硬又疼，可能是雞眼、跖疣、胼胝、膿皰型足癬、摩擦性水皰感染等所致，是否可以抹莫匹羅星軟膏，需要根據病因判斷，建議及時就醫診治，用藥謹遵醫囑。
1.雞眼：長期摩擦和受壓引起。表現為邊界清楚的淡黃色角質增生物。可外用水楊酸苯酚貼膏、尿素軟膏、維A酸軟膏。也可采用激光、冷凍等方法治療。
2.跖疣：由人乳頭瘤病毒感染引起。表面粗糙，可多個出現。可外用咪喹莫特乳膏、氟尿嘧啶軟膏、酞丁安乳膏。也可進行冷凍、激光、電灼等治療。
3.胼胝：也是長期摩擦導致。為黃色或蠟黃色增厚的角質性斑塊。可外用水楊酸軟膏、苯甲酸軟膏、維甲酸軟膏。減少摩擦可緩解癥狀。
4.膿皰型足癬：真菌感染，出現膿皰。可外用酮康唑乳膏、聯苯芐唑乳膏、鹽酸特比萘芬乳膏，嚴重時可口服伊曲康唑膠囊、氟康唑膠囊、特比萘芬片等抗真菌藥。
5.摩擦性水皰感染：摩擦后水皰繼發細菌感染。可外用莫匹羅星軟膏、夫西地酸乳膏、紅霉素軟膏，同時保持局部清潔干燥。
腳上長黃色的皰又硬又疼可能由多種原因引起，應根據具體情況進行診斷和治療。如果自行處理后癥狀無改善或加重，應及時就醫。對于這種情況，在未明確病因前可以謹慎使用莫匹羅星軟膏，但建議先由醫生診斷后再確定具體的治療方法。